Este edificio fue fundado en 1441 por el rey Juan II de Castilla, gracias a la donación que el propio monarca realizó de un palacio de caza a la Orden cartuja, donde se instalaron hasta que un incendio producido en 1452 provocó la destrucción del palacio. En 1453 se decidió construir un nuevo edificio, el existente en la actualidad, y pasó a llamarse Cartuja de Santa María de Miraflores.
El Retablo mayor, de madera policromada, fue tallado por el artista Gil de Siloé y policromado y dorado por Diego de la Cruz. Se trata sin duda de una de las obras más importantes de la escultura gótica hispana, por su originalidad compositiva e iconográfica y la excelente calidad de la talla, valorada por la policromía.
También hay que destacar el cenotafio del rey Juan II y su esposa Isabel de Portugal en forma estrellada, obra de Gil de Siloé
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